Στην αρχαιότητα, η Λέρος μαζί με την Κάλυμνο ονομάζονταν Καλύδναι νήσοι. Το όνομα Λέρος ανήκει σε μια ομάδα προελληνικών ονομάτων νησιών με άγνωστη σήμερα ετυμολογία. Αναφέρεται από τους αρχαίους συγγραφείς (Ηρόδοτος, Θουκυδίδης, Στράβων), ενώ στα βυζαντινά χρόνια μνημονεύεται συχνά με το όνομα Λέρνη.
Η Λέρος ήταν το νοτιότερο από τα ιωνικά νησιά και η αρχαία ιστορία της είναι στενά συνυφασμένη με εκείνη της Μιλήτου. Κατά τη διάρκεια του Πελοποννησιακού πολέμου, οι κλειστοί όρμοι της χρησίμευσαν σαν ασφαλή αγκυροβόλια για τους στόλους που κατέπλεαν στην περιοχή. Τον 4ο αιώνα π.Χ. η Λέρος αποτελεί έναν από τους δήμους της Μιλήτου, της οποίας η πολιτική επιρροή συνεχίζεται και στην ελληνιστική περίοδο (3ος-1oς αιώνας π.Χ.). Στον κυριώτερο αρχαίο οικισμό του νησιού, στη θέση της σημερινής Αγίας Μαρίνας, διακρίνονται υπολείμματα μεγάλων ρωμαϊκών κτιρίων, ενώ σύμφωνα με μαρτυρίες υπήρχε και υδραγωγείο με καμάρες που έφερνε νερό από την παρακείμενη πηγή του Παλιασκλούπη , όνομα που παραπέμπει σε ιερό του Ασκληπιού. Με την εξάρτηση της Λέρου από τη Μίλητο φαίνεται ότι συνδέονται τα δύο οχυρωματικά έργα του 4ου αιώνα, το Παλαιόκαστρο στον Ξηρόκαμπο και το οχυρωματικό έργο στο Παρθένι.
Τα βυζαντινά χρόνια (τέλος 3ου αιώνα μ.Χ και μετά) αφήνουν στο νησί αξιόλογα δείγματα εκκλησιαστικής αρχιτεκτονικής και οχυρωματικά έργα. Κατά την περίοδο αυτή χτίζεται το Κάστρο του Παντελιού που είναι το σημαντικότερο μεσαιωνικό μνημείο της Λέρου και δεσπόζει των οικισμών της Αγίας Μαρίνας και του Πλάτανου. Σώζονται σήμερα τρεις περίβολοι και πέντε εκκλησίες . Ο σημερινός ναός της Παναγίας του Κάστρου χτίστηκε περί τα τέλη του 17ου αιώνα.
Τον 11ο αιώνα μ.Χ. η Λέρος υπάγεται στο ναυτικό ‘’θέμα’’ της Σάμου και το 1087 μεγάλες εκτάσεις της παραχωρούνται από τον αυτοκράτορα Αλέξιο Α’ τον Κομνηνό στον Όσιο Χριστόδουλο, που θα ιδρύσει τη μονή του Ιωάννου του Θεολόγου στην Πάτμο.
Το 1309 κατέλαβαν το νησί οι ιππότες του τάγματος του Αγίου Ιωάννη της Ρόδου, που το κυβέρνησαν δεσποτικά εώς το 1522 οπότε και υποδουλώθηκε στους Τούρκους.
Το 1821 η Λέρος συμμετείχε στην Ελληνική Επανάσταση και έμεινε ελεύθερη μέχρι το 1830. Από το 1912 έως το 1943 η Λέρος περιέρχεται στους Ιταλούς και δημιουργείται στο Λακκί νέα πόλη με μοντέρνα πολεοδομία και αρχιτεκτονική, πρωτοποριακή για την εποχή της σε όλη την Ευρώπη.
Στις 09.05.1945, το νησί απελευθερώνεται με την απελευθέρωση και παράδοση της Δωδεκανήσου στους ΄Αγγλους και τους Ιερολοχίτες. Ακολουθεί δίχρονη αγγλική κατοχή και τέλος, το Μάρτιο του 1948, η Λέρος ενσωματώνεται μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα στην Ελλάδα.
